Ο Μέγας Ανατολικός, που είναι το έργο ζωής του ποιητή, άρχισε να γράφεται το 1945 και ολοκληρώνεται ύστερα από ενδιάμεσες φάσεις το 1970. Το μυθιστόρημα αποτελείται από 100 κεφάλαια, που συγκροτούν πέντε μέρη, και εκδόθηκε σε οκτώ τόμους. Πρόκειται για το μεγαλύτερο και τολμηρότερο μυθιστόρημα της ελληνικής γλώσσας. Το θέμα του μυθιστορήματος είναι το παρθενικό ταξίδι του υπερωκεανείου «Μέγας Ανατολικός» από την Αγγλία στην Αμερική, τον Μάιο του 1867. Επιβάτες πάσης τάξεως και επαγγέλματος και πλήρωμα διαπλέουν τον Ατλαντικό μέσα στην ηδονική Κιβωτό, απολαμβάνοντας όλες τις μορφές του έρωτα άνευ ορίων και άνευ όρων. Επηρεασμένοι από έναν πρωτογενή ερωτισμό που ελκύει το ίδιο το υπερωκεάνειο, ζουν, κατά τον δεκαήμερο πλου, την απόλυτη ελευθερία και ηδονή για να καταλήξουν σε μια ανώτατη μορφή αθωότητας και ευτυχίας. Ο Οδυσσέας Ελύτης γράφει για τον Μεγάλο Ανατολικό ότι η απώτερη αξία του δεν βρίσκεται στα περιγραφόμενα, «βρίσκεται στην παναγαθοσύνη του ποιητή που διαχέεται πάνω στους χαρακτήρες και στις πράξεις των πλέον διαφορετικών τύπων του έργου, πρωταγωνιστών ή κομπάρσων, και αναεκπέμπεται αδιάκοπα στον αναγνώστη σαν ένα είδος ευλογίας. [...] Ο Μέγας Ανατολικός ναυπηγήθηκε με τα υλικά του ψυχαναλυτή στις δεξαμενές ενός οραματιστή και προφήτη».